Al 26 gennaio 2021, le persone colpite dalla pandemia di COVID-19 in tutto il mondo sono oltre 100 milioni. La campagna vaccinale potrebbe aiutare a migliorare la situazione in futuro. Al momento, però, è importante riuscire a identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppo dei sintomi gravi della malattia. Per poter intervenire precocemente e gestire le risorse ospedaliere locali per evitare di mettere in crisi i reparti di terapia intensiva, i medici stanno conducendo ricerche sui parametri di routine, a basso costo e allusivi per poter individuare meglio i casi di COVID-19 e identificare i casi gravi^[1,2,3].

Figura 1. Applicazioni delle analisi del sangue di routine.

I parametri infiammatori, come la conta dei globuli bianchi, la conta dei neutrofili, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR), potrebbero supportare la diagnosi e la prognosi di COVID-19. E i globuli rossi?

Variazioni degli eritrociti osservate nei pazienti critici

Il team del Dott. Wang ha confrontato i risultati ematologici dei gruppi con esito soddisfacente e scarso e ha trovato che il miglior parametro singolo per poter prevedere la prognosi dei pazienti gravi è RDW-SD^[4,7]. Inoltre, la combinazione dei parametri Lym# e RDW-CV nonché Lym# e RDW-SD consente di predire meglio le prognosi gravi del COVID-19 (Figura 2)^[7].

(A)curva ROC, il parametro singolo che consente di predire la prognosi dei pazienti malati;

(B)curva ROC, parametri combinati che consentono di predire la prognosi dei pazienti malati;

(C)il grafico a dispersione schematico adattato linearmente per Lym# e RDW-SD;

(D)confronto tra Lym# e RDW-SD nei pazienti malati con prognosi diverse.

Figura 2. Analisi predittiva dei parametri ematologici e dei risultati nei pazienti con sintomi gravi del COVID-19. Lym# e RDW-SD: parametro combinato generato in seguito all'adattamento lineare di Lym# e RDW-SD.****, P<0.0001. 

Il team del Dott. Zhang ha scoperto che il valore HGB è inferiore nel gruppo Grave rispetto al gruppo Moderato^[5]. I nuovi parametri combinati Lym% e HGB hanno mostrato la migliore sensibilità e specificità (Tabella 1). Quindi Lym% e HGB possono essere utilizzati come indicatori nella prognosi della malattia.

Tabella 1. Risultati dell'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore per i tre parametri

AUC, area sotto ROC; Lym%, percentuale di linfociti; HGB, emoglobina.

In un altro articolo, il Dr. Wang^[6] ha spiegato che molti parametri ematologici cambiano con il progredire della malattia, inclusi NLR, RDW-CV, RDW-SD. I parametri combinati di NLR e RDW-SD, generati dall'adattamento lineare, avevano la migliore efficienza diagnostica (AUC = 0,938) tra i parametri singoli (Figura 3). Quando il valore di limite era 1,046, la sensibilità per distinguere i casi gravi da quelli moderati di COVID-19 era del 90,0% mentre la specificità corrispondenza all'84,7%.

Il riquadro A illustra un grafico ROC che utilizza un parametro singolo per differenziare i pazienti gravi da quelli moderati.

Il riquadro B illustra un grafico ROC che utilizza i parametri combinati di NLR e RDW-SD e NLR e RDW-CV per identificare i pazienti;

i riquadri C e D sono grafici a dispersione che utilizzano i parametri combinati per il confronto tra i due gruppi;

i riquadri C e D sono grafici a dispersione che utilizzano i parametri combinati per il confronto tra i due gruppi;

il riquadro E illustra una strategia di gestione delle raccomandazioni per i pazienti COVID-19.

Figura 3. Analisi ROC effettuata con parametri singoli e combinati nella diagnosi di casi gravi di COVID-19. "*" Sta per deviazione significativa.

Perché si sono verificate queste mutazioni eritrocitarie nei pazienti critici?

È stato scoperto che l'aumento del valore RET può contribuire a un aumento del valore RDW (Figura 4). Con il progredire della malattia, MFR e HFR sono aumentati, come anche RDW-SD. L'aumento RET nel sangue periferico può causare un aumento dell'anisocitosi.

Figura 4. Monitoraggio dinamico del diagramma di dispersione in casi COVID-19 critici. Il diagramma di dispersione RET è stato eseguito con Mindray BC-6800Plus.

Aumento di RDW-SD

1. Con il progredire della malattia, MFR e HFR sono aumentati, come anche RDW-SD.

2. Man mano che i sintomi dell'infezione peggiorano, il livello di stress ossidativo nel corpo aumenta, i radicali liberi dell'ossigeno aumentano. Il livello insufficiente dei nutrienti che circolano nell'organismo del paziente può anche portare a un aumento dell'instabilità della membrana dei globuli rossi, seguito da un aumento RDW.

Diminuzione di HGB

1. L'ipossia a lungo termine porta a una maggiore sintesi di eritropoietina e iperplasia di eritropoietina attiva.

2. Al contrario, la sintesi HGB viene impedita nei pazienti critici a causa di malnutrizione o carenza di ferro, con conseguente RET a bassa concentrazione di HGB e HC (concentrazione di emoglobina).

Figura 5. Meccanismo di variazione di RDW-SD e HGB nei pazienti COVID-19^[6].

Come possiamo osservare questi mutamenti eritrocitari nell'analizzatore ematologico?

Quando guardiamo il diagramma di dispersione a 9 quadrati, il diagramma di dispersione relativo al valore volume dei globuli rossi/concentrazione di emoglobina (V/HC) mostra che le dispersioni magenta dei pazienti critici sono significativamente inclinate verso sinistra, indicando che i RET con una bassa HC (concentrazione di emoglobina) sono aumentati in modo significativo. Ciò può rappresentare un modello unico di iperplasia eritroide nei pazienti COVID-19 critici (Figura 6A)^[7]. Tuttavia, poiché tali RET con HC bassa possono essere un marker diagnostico di COVID-19 critico, è necessario eseguire ulteriori indagini^[7].

(A)Diagramma di dispersione dei dati del canale RET dall'analizzatore ematologico Mindray BC-6800. Le dispersioni blu sono RBC, le dispersioni magenta e rosso corrispondono al RET e le dispersioni ciano sono PLT.

(B, C, D, E) Confronto dei parametri ottenuti dal canale RET per pazienti con diversi livelli di criticità di COVID-19.

Figura 6. Differenze dei risultati del diagramma di dispersione RET in pazienti con diversi livelli di criticità di COVID-19. I dati sono illustrati con la media ± SD. ****, P<0.0001; ***, P<0.001; **, P<0.01; *, P<0.05. FS, dispersione in avanti; SS, dispersione laterale; FL, fluorescenza; HC, concentrazione di emoglobina; VOL, volume; ns, non significativo.

Grazie alle tecnologie avanzate, i parametri ematologici appena combinati, come Lym% e RDW-SD, Lym# e HGB e NLR e RDW-SD, sono stati individuati come valori predittivi di supporto durante le prognosi di COVID-19. Sempre più covariate possono essere studiate e sviluppate sugli analizzatori BC-6000 Mindray. Soprattutto su BC-6800Plus, il canale RET può rilevare il numero, le dimensioni e la concentrazione di emoglobina di RBC e RET grazie a una tecnologia di diffusione laser altamente sensibile. Pertanto, si consiglia di iniziare immediatamente a utilizzare i parametri auto-definiti per la prognosi del COVID-19.

Fonti:

[1] Ghahramani, S., Tabrizi, R., Lankarani, K.B. et al. Laboratory features of severe vs. non-severe COVID-19 patients in Asian populations: a systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res 25, 30 (2020).
[2] Li, Q., Cao, Y., Chen, L. et al. Hematological features of persons with COVID-19. Leukemia 34, 2163–2172 (2020).
[3] Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.
[4] Henry BM, Benoit JL, Benoit S, Pulvino C, Berger BA, Olivera MHS, Crutchfield CA, Lippi G. Red Blood Cell Distribution Width (RDW) Predicts COVID-19 Severity: A Prospective, Observational Study from the Cincinnati SARS-CoV-2 Emergency Department Cohort. Diagnostics (Basel). 2020 Aug 21;10(9):618.
[5] Zhang W, Zhang Z, Ye Y, Luo Y, Pan S, Qi H, Yu Z, Qu J. Lymphocyte percentage and hemoglobin as a joint parameter for the prediction of severe and nonsevere COVID-19: a preliminary study. Ann Transl Med. 2020 Oct;8(19):1231.
[6] Wang C, Deng R, Gou L, et al. Preliminary study to identify severe from moderate cases of COVID-19 using combined hematology parameters. Ann Transl Med. 2020;8(9):593. doi:10.21037/atm-20-3391.
[7] Wang C, Zhang H, Cao X, et al. Red cell distribution width (RDW): a prognostic indicator of severe COVID-19[J]. Annals of translational medicine, 2020, 8(19).